Por: Charlene N. Rivera Bonet, Escritora Científica, Waisman Center
Más de dos décadas de investigación fundamental de la enfermedad de Parkinson dirigida por Su-Chun Zhang, MD, PhD, profesor de neurociencia y neurología en la Universidad de Wisconsin-Madison e investigador en Waisman, han culminado en el desarrollo de un tratamiento prometedor basado en células madre. El tratamiento ahora está pronto a comenzar ensayos clínicos en humanos.
Zhang es un pionero en la investigación de células madre. Fue el primero en el mundo en transformar células madre embrionarias en células del cerebro humano, específicamente neuronas, en el 2001. “Esperábamos que las células algún día fueran útiles para tratar pacientes”, dice Zhang.
Desde entonces, su laboratorio ha desarrollado esencialmente todos los tipos de células neuronales, las cuales utilizan para estudiar procesos de enfermedades y diseñar terapias. Como médico capacitado, el propósito de Zhang siempre ha sido llevar su investigación a la clínica. Ahora, está más cerca que nunca.
El trabajo más reciente de Zhang sobre el Parkinson, realizado en colaboración con otros investigadores en el campus y publicado en Nature Medicine, encontró que monos con síntomas similares a los del Parkinson mostraron una mejora significativa en la función motora, la actividad cerebral y el estado de ánimo después de recibir un injerto de neuronas derivadas de células madre pluripotentes inducidas (iPSC, en inglés).
Las iPSC son células madre reprogramadas a partir de muestras de piel o sangre, que luego reciben instrucciones para convertirse en otros tipos de células. En este caso, las células se diferencian en neuronas que liberan dopamina, una sustancia química en el cerebro deficiente en Parkinson. La falta de dopamina hace que sea cada vez más difícil controlar el movimiento, un síntoma común de Parkinson. Zhang tuvo la idea de este estudio en 2008. Sin embargo, debido a que era un estudio novedoso en monos, ninguna agencia de financiación del gobierno estaba dispuesta a financiarlo. Finalmente, con una pequeña subvención del Parkinson’s Disease Foundation, pudieron probar si el injerto de células madre funcionaba en monos. “Y creo que ese dato convenció al NIH a darme dinero para comenzar [este experimento]. Y así fue como empezamos”, dice Zhang.
“Y toma mucho tiempo, porque queremos imitar la situación clínica, lo que significa que los monos desarrollan Parkinson, durante unos años, y luego hacemos el trasplante [de neuronas liberadoras de dopamina]”, explica Zhang. Los experimentos se realizaron en monos adultos con síntomas similares al Parkinson, como movimientos lentos persistentes, desequilibrio postural y al caminar, temblores leves y deterioro de las habilidades motoras gruesas, así como síntomas depresivos. Esto imita de cerca el Parkinson en un entorno clínico.
Luego, los científicos utilizaron un enfoque novedoso en el que los monos recibieron un injerto de neuronas de dopamina hechas de sus propias células madre, lo que se conoce como trasplante autólogo. Las células se injertaron específicamente en el cuerpo estriado, una región del cerebro involucrada en el control motor que carece de dopamina en el Parkinson.
La mitad de los monos recibió injertos autólogos, mientras que la otra mitad recibió injertos desarrollados a partir de células madre obtenidas de otros monos, también conocido como trasplante alogénico.
Todos los monos que recibieron injertos autólogos mostraron una mejora sustancial en la función motora, incluyendo una mayor cantidad de movimiento, velocidad y fluidez.
“Nuestra expectativa original era que algunos iban a funcionar, otros no. Pero todos funcionaron. Esa fue una buena sorpresa”, dice Zhang, impresionado por la sorprendente cantidad de monos que mostraron recuperación durante 24 meses después de recibir injertos autólogos.
Junto con los resultados de la función motora, los monos que recibieron injertos autólogos de células madre tuvieron un crecimiento extenso en los axones de las neuronas de dopamina, parte de la neurona que transporta señales, y aumentaron la actividad de la dopamina según lo medido por tomografía por emisión de positrones (PET), una modalidad de imagen.
Estos beneficios anatómicos y de comportamiento no se observaron en monos que recibieron injertos alogénicos.
Una desventaja de los injertos alogénicos es que muchas veces el cuerpo, al reconocer las células como extrañas, activa el sistema inmunológico para rechazarlos. Este fue el caso en este estudio. Los monos que recibieron injertos alogénicos tuvieron una respuesta inflamatoria e inmunológica continua hasta 1.5 años después de recibir las células. Este aumento no se observó con los injertos autólogos.
Por lo general, el rechazo de las células se puede evitar suprimiendo el sistema inmunológico, lo que aumenta la posibilidad de una infección.
Para Zhang, los puntos principales de este estudio son que “número uno, la terapia con células madre para la enfermedad de Parkinson y potencialmente otros trastornos neurológicos funciona. El número dos es que, si estamos tomando la estrategia de trasplante autólogo, entonces no requiere inmunosupresión, eso realmente ayuda, porque alivia el dolor de los pacientes”.
Justo cuando el grupo de investigadores se preparaba para concluir y terminar el estudio, Zhang se dio cuenta de que había otro aspecto importante del Parkinson que no habían analizado. “Cuando estaba revisando el documento, le pregunté a mi colaborador: ‘¿Revisamos si hubo un cambio de humor?'”. Esta pregunta, dice Zhang, agregó tres meses más a su ya largo proceso. Los alentadores resultados hicieron que valiera la pena la espera.
Para su sorpresa, los injertos autólogos mitigaron los síntomas depresivos en los monos. “Eso fue completamente inesperado”, dice Zhang. Aunque la enfermedad de Parkinson se considera un trastorno del movimiento, los cambios de humor son otro síntoma común.
Zhang recuerda haber cenado con un colega que padecía la última etapa de la enfermedad de Parkinson. “Cuando trató de recoger su comida, comenzó a temblar, ese es el síntoma típico”, dice Zhang. “Luchó incluso para levantar la comida y llevársela a la boca. Puedes ver cuán debilitante es la enfermedad y puedes imaginar cómo esto afecta su estado de ánimo”.
Zhang cree que el efecto positivo sobre el estado de ánimo observado en los monos que recibieron injertos autólogos podría haber ocurrido como respuesta a una mejora en los síntomas motores. Sin embargo, él cree que la razón principal de esta mejora es el hecho de que las regiones del cerebro que recibieron nuevas neuronas de dopamina también interactúan con áreas relacionadas con el estado de ánimo y la recompensa, además de estar involucradas en el control motor.
“Y creo que resulta ser también muy informativo. Cuando diseñemos nuestro ensayo clínico, también podríamos apuntar potencialmente a algunas de estas regiones [reguladoras del estado de ánimo]”, dice Zhang.
Un estudio tan completo, que incluye pruebas de comportamiento, imágenes cerebrales, análisis histológicos y experimentos de injerto de células, requirió la colaboración entre múltiples laboratorios dentro del Waisman Center y otros departamentos de UW-Madison.
“Esa es la belleza de estar en la academia y también estar en Wisconsin, ¿verdad? Esa es parte de la razón por la cual me he quedado en Wisconsin durante 25 años. Porque es un entorno bastante colaborativo”, dice Zhang, quien ha colaborado con otros investigadores en UW-Madison, incluidos Marina Emborg, MD, PhD, profesora de física médica, directora del Programa de Investigación Preclínica del Parkinson y afiliada del Centro Nacional de Investigación de Primates de Wisconsin, y Bradley Christian, PhD, profesor de física médica y psiquiatría, director asociado del Centro de Investigación de Discapacidades Intelectuales y del Desarrollo y director de PET Physics en Waisman Center.
Dos décadas y numerosos estudios de investigación después, están listos para avanzar con los ensayos clínicos.
“Creo que los datos son lo suficientemente fuertes. Creo que también son muy sólidos. Me da mucha, mucha confianza para seguir adelante”, dice Zhang. Actualmente, Zhang y sus colegas están en el proceso de diseñar ensayos clínicos para que los injertos autólogos se prueben como tratamiento para el Parkinson en humanos.
Con la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, en inglés), esperan tomar células de la piel de personas seleccionadas con la enfermedad de Parkinson, transformarlas en iPSC para luego reprogramarlas en neuronas de dopamina. Por último, volverán a injertar las células en el cerebro de los pacientes y harán un seguimiento dos años después.
Una de las esperanzas de Zhang es implementar también esta terapia en otros tipos de trastornos neurológicos que estudia, como el Alzheimer, lesiones de la médula espinal y la enfermedad de Huntington. “Idealmente, también debería funcionar para otros trastornos neurológicos. Pero cada enfermedad es diferente”, dice Zhang. “Hay muchos asuntos que todavía hay que resolver para cada una de las enfermedades. Pero es por eso que trabajamos en uno a la vez”.
El avance hacia los ensayos clínicos es la culminación de más de 20 años de investigación básica y el comienzo de un enfoque terapéutico prometedor para una enfermedad que actualmente no tiene un tratamiento estándar.
“Ha sido un viaje muy largo”, dice Zhang, para lograr estos resultados alentadores. “Si comparamos hoy con lo que vimos hace 20 años, sí, hay una brecha. Esperábamos que algo sucediera mucho antes. Pero la realidad es que lleva mucho más tiempo”, dice Zhang. La línea de tiempo se ha visto afectada a lo largo de los años por los desafíos a la investigación con células madre con restricciones gubernamentales y escasez de fondos. “Pero al final, estamos llegando allí. Nos estamos moviendo hacia la clínica”.